六月，陈霸先先发制人，命周文育、侯安都等领水军二万会师于武昌征讨王琳。

十月，侯安都进抵武昌，王琳部将樊猛弃城退走。

周文育军由豫章进至武昌，与侯安都会师，得知陈霸先废萧方智自立为帝，侯安都认为师出无名，又因两将并行，不相隶属，部下交争，以致围攻郢州不克。

王琳军进至弇口，侯安都乃撤围移军至沌口，仅留沈泰守汉曲。

侯安都遇风不得进，与王琳军对峙数日后交战，侯安都军大败。

周文育、侯安都等人全部被俘，仅有沈泰退走。

王琳军移驻郢州，又派部将樊猛袭占江州。

永定二年（558年）正月，王琳率兵十万进至湓城，驻扎白水浦。

鲁悉达据地自保，控制中流，王琳不敢东下，于是向北齐求援，请立萧庄。

萧庄回到江南后，即帝位，改元天启。

六月，陈霸先再遣侯瑱、徐度率水军攻王琳，又另派谢哲前往游说。

八月，王琳同意退军湘州，陈霸先召众军还驻大雷。

萧方智在位期间“征伐有所自出，政刑不由于己”，受陈霸先控制。

永定元年（557年）八月，梁朝提升丞相陈霸先为太傅，加赐黄钺、殊礼。

九月初五，又提升为相国，总领朝政，封为陈公，备九锡，陈国设置百官。

十月初三，梁朝给陈公陈霸先进爵为王。

太平二年（557年）十月，萧方智禅位于陈霸先，南梁灭亡。

陈霸先称帝，国号陈，是为陈武帝。

随后，陈霸先派刘师知带领沈恪指挥兵士进入皇宫，护送梁敬帝到别宫去居住，封梁敬帝为江阴王。

永定元年（557年）冬十月，陈霸先即皇帝位于建康南郊。

永定二年（558年）三月，王琳在郢州拥立萧庄为帝。

六月，陈武帝下诏派侯瑱、徐度率水军为前军，讨伐王琳，并亲自驾幸石头城为侯瑱等人送行。

周迪在工塘擒拿王琳的大将李孝钦、樊猛、余孝顷等人，并派遣谢哲去王琳处颁诏。

八月，陈武帝下诏陈蒨西讨，从京师发水军五万，陈武帝亲自到冶城寺为陈蒨送行。

周文育、侯安都等从王琳那里逃出来，自行弹劾自己，陈武帝宽宥了他们，并且下诏恢复周文育等人原来的官职。

永定三年（559年）六月十二日，陈霸先病重。

六月二十一日，陈霸先在璿玑殿病逝，享年五十七岁，遗诏陈蒨即位。

八月，群臣上谥号曰武皇帝，庙号高祖。

同月，葬于万安陵。