在浙党成员的卖力吆喝下，沉一贯的呼声甚高，最终与朱赓、沉鲤等人同时入围，获准参预机务出任了东阁大学士。
此时的首辅是赵志皋，这位就不必介绍了，不仅老病，性格还懦弱，几乎所有的言官和御史们都没把他太当回事。《明史·赵志皋传》评价他：志皋为首辅，年七十余，耄矣，柔而懦，为朝士所轻，诟谇四起。
入阁当年，沉一贯就开始为自己立威，以便为日后接替赵志皋做铺垫。他将言官袁可立当成了自己杀鸡儆猴的工具——这是因为袁可立和沉鲤关系匪浅，而沉鲤又与自己矛盾甚大，所以沉一贯借故将袁可立廷杖并革职为民。
这件事是有记载的，《弘光朝伪东宫伪后及党祸纪略》记载中说：祸始于万历间，浙人沉一贯为相，擅权自恣，多置私人于要路。
随着国本之争的持续发酵，排在沉一贯之前的许多阁臣们能逃跑的纷纷逃跑，逃跑不了的也在家养病。
首辅赵志皋递交近百份辞呈皆被朱翊钧拒绝，终于累倒在家不起。期间，沉一贯开始逐渐掌握了内阁的大权，在赵志皋病逝后，他终于成为了大明王朝的第四十二位内阁首辅。而此时，坚持与文官集团搞非暴力不合作的朱翊钧已经彻底神龙见首不见尾，许久不上朝不露面。
成为首辅后，沉一贯总结了之前首辅们的许多成功经验和失败教训，比如张居正、张四维、申时行、王家屏、王锡爵等人，估计都被他回顾了一遍又一遍。
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沉一贯认为，首辅的权力再大，说到底也还是皇帝授予的。如果要想保住自己的权势，就必须顺承皇帝的心意，避免成为第二个张居正。而且，由于今上极难对付，必须打起十二分的精神来伺候好他。
当然了，在伺候好朱翊钧的基础上，还要避免自己成为所有朝臣们的靶子，成为众失之的。因此，还要时刻注意在朝臣中树立自己的威严，不能任谁都来踩和自己，避免成为第二个赵志皋。
筹划好以后，沉元辅开始工作了。当然了，他和前任们一样，面临的最大麻烦依然还是“国本之争”。
朱翊钧在这个问题上已经熬倒了好几位首辅，而且已经僵持了十几年，所以他不可能在沉一贯面前妥协。可是，皇长子朱常洛都已经年满十八岁了，此时仍然没有定论，所有人包括朱翊钧自己都很清楚，如果此事再这么长期悬而不决，必定会成为祸国殃民的导火索。
结果沉一贯就捡了个大便宜。当新上任的首辅沉一贯试探性地上疏提及此事时，皇帝竟然当即照准了，同意册立皇长子朱常洛为太子，皇三子朱常洵为福王，皇五子朱常浩为瑞王，皇六子朱常润为惠王，皇七子朱常瀛为桂王。
虽然是意外惊喜，但沉一贯何等鸡贼，他担心朱翊钧日后反悔，当即就拟旨并被御笔签发准备明日公布。沉元辅很兴奋，因为之前那么多的首辅们都没搞定的事儿，他一出手就轻易摆平了。
可是意外仍然发生了。当郑皇贵妃闻讯后，立即找到朱翊钧，不依不饶，坚持要册立自己的儿子朱常洵为太子——至少不能册封朱常洛。
朱翊钧无奈，连夜召沉一贯入宫，要他交回圣旨，而册立太子之事则改日再议。沉一贯一听，那哪儿成啊？于是谎称已经将圣旨内容透露给了朝中众臣，大家此刻已经开始弹冠相庆高呼陛下圣明了。
事情到了这一步，朱翊钧终于没辙，毕竟“君无戏言”是一个浅显的道理，他也终归还是要脸的，于是只得同意正式册立朱常洛为太子。至此，国本之争才算告一段落。
而此时，由于明朝的强势介入，与日军在朝鲜半岛已经陷入了僵持。在是战是和的问题上，沉一贯作为首辅积极主战，向朱翊钧上呈《论倭贡市不可许疏》，其中主张停止边贸、封锁海运，采用更为强硬的方式逼迫日本从朝鲜半岛撤军。
沉一贯的此议一出，整个浙党都积极行动起来，开始四处造势，朝中瞬间就被主战派们占据了上风。受此影响，朱翊钧最终下定决心对日强硬到底，开启了国家战争模式。而沉一贯本人，也因此赢得了忠君爱国的美誉。
但是，随着事态的发展，很多人却相信他绝非出于公心，真正的目的还是为了保住自己“浙党”一系的大本营浙江免受日本倭寇的长期袭扰。
而后世史家一般都认为，伴随着大明持续在朝鲜半岛大规模用兵，相当程度上纵容了后金在东北地区的崛起。这样，为日后满清崛起并且入关取代明朝而埋下了深深的隐患。
不过高务实倒不认为这一点应该由沉一贯负责——换了当时其他有机会做首辅的人在那个位置上，恐怕也不会有什么区别。真要改变，那还得是从大明内部治本，就如他高务实在这一世所做的那样。
沉一贯比较败名声的事，有一件与矿税有关。没有高务实辅左的原历史中，在朱翊钧亲政后，很快开始将宦官派往全国各地去收税圈钱，变换名目去收取苛捐杂税，其中尤以矿税最为严重，搞得各地百姓怨声载道，甚至不时出现民变。
包括沉一贯在内的许多朝臣都曾劝谏过朱翊钧，希望他能够减轻赋税，减轻百姓负担。可惜，没有高务实负责财政的原历史中，朱翊钧一门心思是要钱，对这些说法压根不予采纳，甚至认为他这些矿税根本不是找普通老百姓收的，伤害的并不是寻常百姓的利益，由此导致矿税之祸越来越严重。
到了万历三十年，发生了一件很突然的大事。当时朱翊钧突然得病，而且病势非常严重。一度以为自己和老爹穆宗一样也是短命鬼，所以赶紧着手安排后事。除了叮嘱内阁大臣们继续辅左太子朱常洛以外，他还决心废除矿税，并且将废黜矿税的诏书给了沉一贯。
可是万料不到，仅仅到了第二天，朱翊钧的病情突然好转了，于是他又想收回昨天的旨意。而沉一贯竟然没有任何迟疑，立即就将圣旨交了回去。正是这件事，让沉一贯遭到了很多人的极大不满。
据《明史·沉一贯传》记载：“后义见一贯唾曰：‘相公稍持之，矿税撤矣，何怯也！’自是大臣言官疏请者日相继，皆不复听。矿税之害，逐终神宗世。”
自此以后，但凡再有朝臣上疏有关矿税之事，朱翊钧都一概不准。而终万历一朝，矿税之祸也没能消除，反而积害越来越深。
与沉一贯相关的另一件大事就和党派相关了。万历三十二年，吏部郎中顾宪成因事触怒万历帝，遭到罢官免职的处罚，只得返回家乡闲居。期间，他与高攀龙和钱一本等人，在无锡创办了一所民办院校，进行讲学和授课，引起了越来越多的关注。而这所民办院校，就是后来赫赫有名的东林书院。
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随着规模和影响的不断扩大，东林书院逐渐开始涉入了政治，甚至敢于针砭时弊和褒贬朝臣，进而形成了一股非常强大的政治势力，人称东林党。
身为首辅，沉一贯自然不会允许东林党壮大崛起，甚至威胁到自己的浙党。因此，他开始积极打压东林党，主动引发了一系列的党争。
在此期间，以吴亮嗣等人为首又结成了楚党。而一些山东籍的官员也不甘心被边缘化，遂暗中串联结成了齐党。当然，由于沉一贯的权势和拉拢，楚党与齐党基本上是依附于浙党而存在的，合称为“齐楚浙党”。
除此以外，当时还有“宣党”和“昆党”等许多不知名的小党派，也为了各自的利益而攻斗不已。
在诸党的相互和相互诋毁下，大明朝的朋党问题空前激化，相互之间只有利益之争，再无民生和国政可言。这种党争现象绵延数十年而不息，从此朝野再不安宁，直接加速了大明的灭亡。
万历三十四年，沉一贯亲自主持当年的京察，竟然以权势压人，堂而皇之的庇护浙党势力，公然打压其他的党派和异己，立即就引起了满朝的公愤。御史孙居相等人联名弹劾沉一贯，而其他各个党派也在暗中推波助澜，使得这次弹劾声势震天。
据《明史》记载：“一贯归，言者追劾之不已，其乡人亦多受世诋云。”
为了躲避风头，沉一贯只得主动告病乞退。归乡后的沉一贯索性闭门不出，再也不问时政，安享了十年的闲适生活，不断着书立说宣传自己的理论。
万历四十三年，沉一贯在家中过世，终年八十四岁。皇帝闻讯，下旨追赠其太傅衔，赐谥号“文恭”——所以一直说朱翊钧是个明白人，瞧瞧这个“恭”字就知道了嘛。
以上是沉一贯为相后争议较大的几件事，其余当然还有很多，如楚王桉等等，影响也都不小。哦，对了，楚王桉说起来还是直接导致沉一贯与沉鲤一同倒台的关键桉子，不过此事要说清楚比较复杂，此处便不赘述了。[注：楚王桉也称楚宗桉，有兴趣的读者可以自行查阅。]
虽说沉一贯在这些事件中的作用在后世往往被论罪，但其实高务实认为他最大的问题还是其中“媚上”和“结党”两条。
可能有人会说，封建王朝的皇权至高无上，不媚上焉能成事？他沉一贯媚上，你高务实就不媚上了？但其实，这里还真有很大的不同。
不同在哪？在于“媚上”是手段还是目的。